ЗДРАВИ НОКТИ ЗАВИНАГИ!
19/11/2020

Човешки херпесни вируси

Б. Бежанска, М. Хитова
Клиника „ЕвроДерма“ –  София

Човешките херпесни вируси са групирани в три групи: алфа, бета и гама херпес вируси. Всеки от тях е изграден от двойна ДНК, капсид и плик с гликопротеинови шипчета по повърхността. Патогенезата на херпесната инфекция включва три възможности: първична инфекция, латентна инфекция и реактивация.

КЛАСИФИКАЦИЯТА НА ОСЕМТЕ ХЕРПЕСНИ ВИРУСА Е:

Алфа вируси:

  • херпес симплекс вирус тип 1 (HSV-1), първично инфектира епителиалните клетки, латентна инфекция в неврони.
  • херпес симплекс вирус тип 2 (HSV-2), първично инфектира епителиалните клетки, латентна инфекция в неврони.
  • варицела зостер вирус (HHV-3), първично инфектира епителиалните клетки, латентна инфекция в неврони.

Гама вируси:

  • Епщайн Бар вирус (HHV-4), първично инфектира епителиалните клетки и В-клетки, латентна инфекция в В-клетки.

Бета вируси:

  • Цитомегаловирус (HHV-5), първично инфектира лимфоцити, макрофаги и ендотелиални клетки, латентна инфекция в лимфоцити и макрофаги.
  • Човешки херпес вирус 6 (HHV-6), първично инфектира CD 4-клетки, латентна инфекция в лимфоцити и моноцити.
  • Човешки херпес вирус 7 ( HHV-7), първично инфектира Т-клетки, латентна инфекция в Т-клетки.
  • Човешки херпес вирус 8 (HHV-8), първично инфектира лимфоцити, латентна инфекция в лимфоцити и ендотелиални клетки.

В тази статия ще обърнем внимание на херпес симплекс вирус тип 1 (HSV-1) и тип 2 (HSV-2), т.к. са едни от най-често срещаните инфекции сред малки и големи. Те предизвикват първични и вторични ерупции от везикули и се срещат основно орофациално и генитално. За първи път са били описани още от Хипократ и Гален и е използвана гръцката дума herpes, която означава пълзене или лазене, чувството, което много пациенти описват като продром.

Херпес симплекс инфекциите са широко разпространени из целия свят и преминават през 4 етапа:

  1. Първична инфекция – инициална инфекция без антитела към двата вируса.
  2. Непървична инфекция – инфекция с единия херпес симпекс вирус при съществуващи антитела към другия.
  3. Латентност – когато вирусът е в сензорния ганглий.
  4. Реактивация – или само с virus shedding, или с клинична изява.

 

ПАТОГЕНЕЗА

Пренасянето на херпес симплекс вирус може да се осъществи и през асимптоматичните периоди на virus shedding. Херпес симплекс вирус тип 1 (HSV-1) се пренася чрез директен контакт със заразена слюнка или други инфектирани секрети, докато тип 2 (HSV-2) се пренася основно по полов път. Вирусът се репликира в мукозо-кожния вход и оттам пътува по ретроградния аксон до дорзалния коренчев ганглий, където остава в латентно състояние до реактивация.

 

КЛИНИЧНА КАРТИНА

Първична инфекция: симптомите започват от 2-7 дни след среща с вируса. Често срещани продроми, които се забелязват, са общо неразположение, лимфаденопатия, анорексия и висока температура преди мукозо-кожните прояви, придружени от мравучкане, локализирана болка, горене и повишена чувствителност. Болезнени, групирани везикули на еритемна база, които могат да бъдат умбилицирани се появавят и прогресират до пустули, ерозии и улцерации и типичен скалопиран ръб. Появата на коричка и обратното развитие на лезиите продължава между 2-6 седмици. По подобен начин протичат рекурентните лезии, само че са по-малко на брой и с по-лека тежест и бързо се резорбират.

Повечето първични оро-лабиални инфектии са асимптоматични. Симптоматичните протичат като гингивостоматит при децата или фарингит и мононуклеозалайк синдром при по-големите. Устата и устните са основната локация. Може да доведат и до дисфагия и увеличено слюнчено отделяне.

Първичната и непървична генитална херпесна инфекция, освен асимптоматично, може да протече със силно болезнен ерозивен баланит, вулвит или вагинит. При жените инфекцията често обхваща и цервикса, глутеалната зона и перинеума и може да доведе до ингвинална аденопатия и дизурия. Системните оплаквания и усложнения са по-често при жените и са представени от екстрагенитални лезии, уринарна ретенция, асептичен менингит. Рецидивиращите инфекции са много по-чести при HSV-2, отколкото при HSV-1 и корелират директно с тежестта на първичната инфекция, като пристъпите могат да са 4-7-годишно и намаляват постепенно.

Други клинични изяви:

  • Eczema herpeticum – основно HSV-1, деца с атопичен дерматит или при пациенти с нарушена кожна бариера: пемфигус, Darier disease, Hailey-Hailey-Disease, Mycosis fungoides, Pityriasis Rubra Pilaris, Grover disease.
  • Herpetic whitlow – HSV-1, основно деца, рядко при възрастни, поради дигитално гениталния контакт – исторически преди използването на ръкавици при медицинския персонал.
  • Herpes gladiatorum – при контктните видове спорт, като борба – HSV-1.
  • Тежки или хронични инфекции – при имунокомпрометирани пациенти с HIV инфекция, левкемия.

Извънкожни прояви:

  • Очна HSV инфекция – HSV-2 при новородени, HSV-1 – при деца и възрастни.
  • Herpes encephalitis – много често с фатален изход, асоциация с мутации на гените, енкодиращи Toll-like receptors 3 – UNC-93 B, които въздействат върху интерферон базирания клетъчен антивирален отговор.
  • Proctitis – при MSM.

 

ДИАГНОЗА
  1. Tsanck smear – от ранни лезии, особено от базата или от ръба на пресни лезии – показва мултинуклеарни ептелиални гигантски клетки в 60-70%, но не може да се разграничи HSV-1 oт HSV-2
  2. Viral culture – 2-5 дни
  3. PSR – HSV – DNA
  4. Хистология – балонирана дегенерация на кератиноцити

 

ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА

HSV-1

  1. Erythema multiforme major/Steven Johnson syndrome
  2. Herpangina
  3. Coxackie virus infections
  4. Behcet disease

HSV-2

  1. Trauma
  2. Syphilitic chancre
  3. Chancroid
  4. Lymphogranuloma venereum
  5. EBV – genital ulcers

 

ТЕРАПИЯ И ПРЕВЕНЦИЯ

Антивирусни средства, които влияят върху репликацията, например Acyclovir triphosphate превантира вирусната DNA синтеза чрез инхибиране на вирусната DNA polymerase. Основно се използват ацикловир, фамцикловир и валацикловир, които се дават по определени протоколи, в зависимост от това дали е оролабиална инфекция, генитална инфекция, в зависимост от възрастта на пациентите, локализацията и дали е първичен епизод или рецидив. Няма лицензирана ваксина срещу HSV, въпреки че има доста в развитие.

 

VARICELLA ZOSTER VIRUS (VZV, HHV-3) ЕТИОЛОГИЯ, ИСТОРИЯ И ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

Причина за варицела и херпес зостер. За първи път варицелата е обособена като самостоятелно заболявание от другите детски шарки през 1767 г. от Heberden. Von Bokay през 1888 г. открива връзката между варицела и херпес зостер. VZV е разпространен широко в целия свят и 98% от човешката популация е серопозитивна. В ерата преди ваксинция >90% от децата <10 г. са преболедували от варицела. След 1995 г. разпространението на варицела е намаляло с над 85% с образуване на стаден имунитет. По принцип пациенти с история за варицела имат 20% шанс да развият херпес зостер. В много страни е въведена задължителна ваксинация срещу херпес зостер при възрастни над 65 г.

ПАТОГЕНЕЗА

Варицела се предава по въздушно-капков път и директен контакт с везикуларната течност, като инкубационният период е между 11-20 дни. Варицелата е изключително заразна и над 90% от хората, живеещи в един дом се заразяват. Заразеният индивид е заразен 1-2 дни преди появата на обрива, докато се образуват корички.

При варицела първичната виремия се образува след началните 2-4 дни от вирусната репликация в регионалните лимфни възли. Следва вторична виремия с цикъл от вирусна репликация в ч. дроб, слезка и др. органи. През този период вирусът навлиза в епидермиса чрез засягане на капилярните ендотелни клетки и пътува след това от мукозо-кожните лезии до дорзално коренчевите ганглийни клетки, където остава в латентно състояние. Херпес зостер се появява при реактивация на латентния VZV, индуцирана от стрес, висока температура, травма, имуносупресия, радиация. По време на херпес зостер, вирусът продължава да се репликира в засегнатите доразлни коренцхеви ганглийни клетки и води до болезнен гангилонит. Невроналното възпление и последващата некроза водят до тежка невралгия, която се интензифицира, когато засегне последователно и сензорните нерви. За това е изключително важно пациентът да посети дерматолог при първа поява на лезиите и веднага да се започне антивирусна терапия. Течността от HZ везикулите може да се трансмитира на серонегативни индивиди и да доведе до варицела, но не и до херпес зостер, като процентът е само 15, в сравнение с >90 за варицела!

 

КЛИНИЧНА КАРТИНА

Варицела: продроми от лека температура, обща отпадналост и миалгия, последвана от ерупция от силно сърбящи, еритематозни макули и папули, които почват от скалпа и лицето и преминават към тялото и крайниците. Лезиите много бързо еволюират и за 12 ч. до прозрачни везикули, заобиколени от еритематозно хало, поетично изобразени в дерматологията като „капки роса върху листа от роза“. Везикулите могат да стигнат до стотици, обхващащи и оралната мукоза. По-старите везикули преминават в пустули и завършват еволюционно с корички, като индивидуалните лезии зарастват за 7-11 дни. Типичен признак за варицела е едновременно лезии във всички възможни стадии на развитие. Може да се наблюдава вторична бактериална инфекция. Много рядко има усложнения при здрави деца, ЦНС усложненията са под 1/1000 при тях и водят до енцефалит и Rye syndrome. Протичането на варицела при възрастните е много по-тежко, с остава-
не на белези и пневмония. Варицелата при бременни през първите 20 седмици може да доведе до 3% риск от congenital varicella syndrome-varicella embryopathy.

Херпес зостер: реактивация на вируса може да настъпи по всяко време след изкарване на варицела. При >90% от пациентите започва с продром от сърбеж, мравучкане, повищена чувствителност, болка, която може да имитира инфарктната болка, болка от зъбобол или остър корем в зависимост кой дерматом е  засегнат. Тези симптоми понякога настъпват без лезии, т. нар. феномен – zoster sine herpete. По-голяма част от пациентите развиват болезнена ерупция от групирани везикули върху еритемна база в дерматомна дистрибуция, като могат да засегнат няколко дерматома. Понякога едематозни папули и плаки могат да бъдат видяни преди везикулите и след това да прогресират до пустули, були и най-накрая до образуване на крусти. С увеличаване на възрастта или с намаляване на  имунитета пораства и риска от усложнения и остатъчна постхерпетична невралгия.

 

ДИАГНОЗА
  1. Анамнеза
  2. Tsanck smear – не може да отдиференцира HSV и VZV
  3. PCR
  4. Viral culture

 

ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА

Varicella – всякакъв везикуларен вирусен екзантем

  1. HSV
  2. Coxackie virus
  3. PLEVA – pityariasis lichenoides et varioliformis acuta
  4. Rickettsialpox
  5. Drug eruptions
  6. Scabies
  7. Ухапвания от насекоми

Херпес зостер

  1. Зостериформени HSV инфекции
  2. Булозно импетиго
  3. Фитофотодерматит
  4. Контактен дерматит

 

ТЕРАПИЯ

Варицела
Симптоматично с антипиретици, антихистамини и локално с каламин. Започнат до 24-72 ч. Аcyclovir намалява тежестта и продължителността на заболяването. Има точно определни протоколи за антивирусни средства при имунокомпреметирани пациенти. При бременни се администрира интрамускулно Varicella zoster immune globulin до 96 ч. със срещата с варицела. Протекцията действа около 3 седмици. Разрешената от 1995 г. жива атенюирана VZV-Oka strain ваксина е много ефективна със серопозитивност >85% при първа доза и >99% след втора доза, обикновено се дава на 12-15 м. първа доза и 4-6 г. – втора доза. Тези деца много по-рядко развиват варицела или херпес зостер през техния живот.

Херпес зостер
Антивирусната терпия трябва да бъде започната през първите 72 ч. от образуването на лезиите, но има полза дори и до 7 дни след това. Отново се използват acyclovir, famciclovir и valacyclovir, следвайки точно определни протоколи. Малка доза от трициклични антидепресанти демонстрира голяма ефективност при пациенти, които развиват постхерпетична невралгия, и действат по механизъм, различен от антидепресивния. Габапентин е ефективен срещу болка и проблемите със съня при тези пациенти. Капсаицин локално, лидокаин, ЕМЛА също показват силен ефект, и са средство за избор при тях също. Жива атенюирана ваксина при пациенти над 65 години е с доказана ефективност като профилактика при тези рискови пациенти. Има и други ваксини, които са в развитие и ще бъдат нови възможности за профилактика.

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА:
1. Dermatology. 4th edition, by Jean L. Bolognia, Julie V. Schaffer, and Lorenzo Cerroni, 2019.
2. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis, Chapter 64, Antiviral therapy of HSV-1 and -2, David W. Kimberlin and Richard J. Whitley, Cambridge edition, 2007.
3. E-medicine, Herpes simplex, Folusakin O Ayoade, MD Clinical Fellow, Division of Infectious Diseases, LSU Health Science Center, 2018.